迈克尔•特鲁科（Michael Trucco）——剧中饰演一位实验物理学家，2008年12月15日
出演过《太空堡垒卡拉迪加》（Battlestar Galactica）的迈克尔•特鲁科在该剧中饰演一位著名的、非常英俊的实验物理学家，他开始与佩妮（Penny）约会，这使他的研究新搭档莱纳德（Leonard）颇为懊恼。事实证明这个下流胚早已结婚，事情以佩妮与莱纳德和好收场。毕竟，你懂的，世界是公平的。
萨摩•格拉（Summer Glau）——2009年3月9日
出演过《萤火虫》（Firefly）和《终结者外传：莎拉•康纳编年史》（Terminator：The Sarah Connor Chronicles）的萨摩•格拉与该剧中四位书呆子乘了同一趟前往旧金山的列车。莱纳德、拉什（Raj）和霍华德（Howard）皆试图与她搭讪，但都失败了。一点也不让人震惊的是：谢尔顿（Sheldon）对她不感兴趣。
威尔•惠顿（Wil Wheaton）——第一次出场是2009年10月19日
威尔•惠顿这位在该剧中出场多次的客串明星的第一次出场是谢尔顿将其视为不共戴天之敌人，因为这位演过《星际旅行：下一代（第三季）》（Star Trek: The Next Generation）的明星没有在一场科幻大会上露面，而当时还是小孩子的谢尔顿去参加此次大会以要求他的签名。至今为止，“敌人威尔•惠顿”在《生活大爆炸》中出场四次以解决他与谢尔顿的纠纷，其中最近的一次是2011年10月13日。
凯缇•萨克霍夫（Katee Sackhoff）——第一次出场是2009年11月23日
当时霍华德迫切想要有关如何发展他与其女友伯纳黛特（Bernadette）浪漫关系的建议。出演过《太空堡垒卡拉迪加》（Battlestar Galactica）的凯缇•萨克霍夫出现在他的浴盆里——首先是作为幻想，接着是作为良知。
丹妮卡•麦凯拉（Danica McKellar）——剧中饰演一位女大学生，2010年1月11日
出演过《纯真年代》（Wonder Years）的丹妮卡•麦凯拉在剧中是一位女大学生，她喜欢上了拉什，而她的朋友玛莎（Martha）试图与谢尔顿发生关系。
斯坦•李（Stan Lee）——2010年3月1日
谢尔顿因为到交通法庭受审而错过了斯坦•李的漫画书签名会。于是他尾随这位漫画家要签名。
斯蒂夫•沃兹尼亚克（Steve Wozniak）——2010年9月30日
由于担心现实世界里各种潜在的危险，谢尔顿创造了一个“谢尔顿替身”（Shelbot）以与世界保持互动，而他则坐在卧室里遥控。“谢尔顿替身”在餐馆里偶然碰到了苹果公司的共同创始人斯蒂夫•沃兹尼亚克，他说如果谢尔顿能亲自与他见面的话，他愿意为谢尔顿珍藏的苹果机签名。
乔治•竹井（George Takei）——2010年10月10日
在霍华德因为被伯纳黛特抓到他与《魔兽世界》（World of Warcraft）里的人物进行赛博性爱而分手后，乔治•竹井这位出演过《星际旅行》（Star Trek）的明星与出演过《太空堡垒卡拉迪加》（BSG’s）的凯缇•萨克霍夫帮助霍华德认识到他对其将来的未婚妻的感情。
尼尔•德格拉斯•泰森（Neil deGrasse Tyson）——2010年11月4日
谢尔顿因为尼尔•德格拉斯•泰森博士将冥王星从行星序列中剔除出去而给这位著名的天体物理学家、美国自然历史博物馆海登天文馆馆长提了一些建议。
伊丽莎•杜什库（Eliza Dushku）——剧中饰演联邦调查局一位探员，2010年11月4日
当霍华德有机会参与到一颗秘密的政府监测卫星研究时，出演过《捉鬼者巴菲》（Buffy the Vampire Slayer）和《玩偶特工》(Dollhouse)的伊丽莎•杜什库向他的朋友就其背景展开调查。最后，霍华德的事情被谢尔顿给搅黄了。
基思•卡拉丹（Keith Carradine）——剧中饰演佩妮的父亲，2010年11月18日
这位流行文化偶像人物在剧中饰演佩妮的父亲，他说服莱纳德和他演双簧——让莱纳德假装继续与佩妮约会，因为佩妮的父亲此前不知道他们已经分手。
勒瓦尔•布尔顿（LeVar Burton）——2011年2月24日
这位《星际旅行：下一代》中的总工程师在谢尔顿通过推特邀请他参加其聚会后匆匆露面。
布伦特•斯皮纳尔（Brent Spiner）——2011年10月13日
当这位出演过《星际旅行：下一代》（ST：TNG）的明星打开威尔•惠顿给谢尔顿以赔罪的卫斯里（Wesley Crusher）崭新玩偶时成为谢尔顿新的不共戴天之敌人。
伦纳德•尼莫伊（Leonard Nimoy）——给剧中的斯波克玩偶配音，2012年3月29日
佩妮给了谢尔顿和莱纳德一人一个少见的星战玩具以作为礼物，这导致了谢尔顿的生存焦虑：应该打开崭新的玩具盒将玩具拿出来玩吗？还有谁比谢尔顿信任的斯波克玩偶更能让他摆脱这一纠结呢？结果谢尔顿将自己的玩具弄坏了，于是他将自己玩坏的玩具与莱纳德未拆封的玩具进行调换，最终谢尔顿为自己的行为向莱纳德和佩妮道歉。
斯蒂芬•霍金（Stephen Hawking）——2012年4月5日
毫无疑问，现在这个世界上没有哪位科学家比斯蒂芬•霍金更出名、更受人敬仰或更杰出。《生活大爆炸》的观众正翘首以盼他与谢尔顿的互动。谢尔顿对霍金与霍华德共事这一事实感到焦虑——《谁不曾有博士学位？》（who doesn’t even have a Ph.D!）——它有望成为《生活大爆炸》史上的巅峰。